Zijn de heftige reacties van onze afweercellen, zoals we zien bij Covid-19 infecties, te dempen of te verbeteren?

In een heel interessant overzichtsartikel in Science getiteld “The Body’s Dangerous Defenders”, wordt het probleem van een te heftige afweer reactie van het immuunsysteem, bij diverse ziektebeelden, zoals bij infecties, kanker en atherosclerose, onder de loep gelegd. 

Deze kennis kan interessant zijn, om de heftige reactie van het immuun systeem, die we nu zien ontstaan bij ouderen met een Covid-19 infectie, beter te begrijpen en te behandelen.

Bacteriën worden onschadelijk gemaakt door neutrofiele cel.
Bacteriën worden door uitlopers van een neutrofiele cel gevangen. Image by skeeze from Pixabay

Neutrofielen cellen zijn de eerstelijn witte afweercellen, die in grote getalen aanwezig zijn in het bloed.
De stamcellen in het beenmerg produceren miljarden witte bloedcellen per dag en daarvan bestaat ongeveer 70% uit neutrofielen. 

Ontstekingsreactie bij atherosclerose.

Bij atherosclerose, met vaatobstructie door atherosclerotische plaques, veroorzaken neutrofiele cellen in deze plaques ontstekingsreacties, waardoor ze meer schade kunnen toebrengen, omdat dit tot levensgevaarlijke plaquerupturen kan leiden. Ze scheiden het enzym neutrophil-elastase af, waarmee neutrofielen binnendringende bacteriën kunnen doden, maar daarmee eroderen ze ook de extracellulaire matrix, die er voor zorgt dat er structuur in weefsels bestaat.

Neutrofielen kunnen op oudere leeftijd ook gaan disfunctioneren. Als mensen ouder worden, blijk dat in veel gevallen hun neutrofielen minder effectief worden in het bestrijden van infecties en kunnen ze meer schade aanrichten in het lichaam. 

Bij sommige aandoeningen zoals COPD lijkt het erop alsof neutrofielen hun gevoel voor richting zijn kwijt geraakt. In plaats van in te zoomen op bacteriën, zwerven ze doelloos rond en brengen schade aan. Onderzoekers denken dat deze zwervende neutrofielen, elastase en andere schadelijke moleculen uitstorten op de verkeerde plekken, zoals in het geval van COPD in de longen. 

‘Wij beginnen nu langzamerhand te begrijpen dat neutrofielen betrokken zijn bij veel ziektes, die onze patiënten teisteren’, zegt longarts Elizabeth Sapey van de Universiteit van Birmingham in Engeland. Met die wetenschap is het minder gevaarlijk dan eerst gedacht om neutrofielen aan te pakken met medicatie, die de activiteit van deze groep witte bloedcellen kunnen dempen. 

‘Het oude idee was altijd dat je van neutrofielen af moest blijven’ zegt Sapey. Maar een aantal klinische trials heeft aangetoond dat het veilig is als je probeert deze cellen in bedwang te houden. 

Alhoewel meerder trials, die tot doel hadden om de felheid van de neutrofiele  tot nu toe slechts magere resultaten lieten zien, zijn wetenschappers overtuigd van het nut van het temmen van neutrofielen afweer reactie. Ondanks dat grote farmaceuten zoals GlaxoSmithKline, Merck en AstraZeneca intussen gestopt zijn met de ontwikkeling van medicijnen om neutrofielen af te remmen vanwege tegenvallende resultaten, blijven wetenschappers echter doorgaan met hun pogingen. 

Neutrofielen verjongen. 

Methicilline resistente Sstaphylococcus Aureus bacteriën worden opgeslokt door een neutrofiele witte bloedcel. Credit to Wikimedia Commons

De meeste wetenschappelijke inspanningen zijn gericht om de felheid van de afweer reacties van de neutrofielen te beperken, daarentegen kijken Sapey en haar collega’s juist hoe ze de neutrofiele cellen kunnen oppeppen en daardoor beter kunnen laten functioneren. 

(Red. Dit is een interessant standpunt in het licht van de huidige Covid-19 crisis. Want het zijn juist de oudere patiënten die erg ziek worden van hun ontketende neutrofielen.)

Sapey en haar collega’s ontdekten dat een bestaand medicijn, het cholesterol verlagende  simvastatine, wel eens het gewenste effect zou kunnen gaan geven. Simvastatine had al eerder hun aandacht getrokken, omdat uit studies al was gebleken dat mensen die simvastatine kregen voor hun te hoge cholesterol, minder vatbaar bleken voor infecties. (Red. dit gold overigens ook voor andere statines).

De onderzoekers bestudeerden in hun lab de reacties van neutrofielen op simvastatine. Het bleek dat na toevoeging van simvastatine aan de neutrofielen, de migratie en navigatie activiteit van de neutrofielen nauwkeuriger werd, waardoor hun prestaties drastisch verbeterde. Neutrofielen konden hun doel beter bereiken door toevoeging van simvastatine en zwierven niet meer doelloos rond.

Sapey gebruikte simvastatine bij 62 oudere patiënten, in een phase II studie, die een bacteriële pneumonie met sepsis doormaakte. Het bleek dat toevoegen van simvastatine aan het gebruikelijke therapeutische arsenaal de ernst van de infecties verminderde en het zorgde ervoor dat de patiënten in het daarop volgende jaar, langer buiten het ziekenhuis konden blijven. 

‘Dat was iets wat we absoluut niet hadden verwacht en heel opwindend is’, zegt Sapey, wiens team hun bevindingen vorig jaar publiceerde in het tijdschrift American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine

Ze plannen nu een grotere studie met het medicijn. Sapey meent dat het ook zou kunnen werken tegen andere veel voorkomende bacteriële problemen bij ouderen, zoals urineweginfecties en huidinfecties. 

Is simvastatine een mogelijk alternatief voor chloroquine?

Zou deze opmerkelijke bevinding een mogelijk alternatief kunnen bieden voor de behandeling van de pneumonie, die als complicatie veel voorkomt bij ouderen, die besmet zijn met het Coronavirus en die nu op de IC terecht komen?

Wellicht kan het een veilig alternatief bieden voor het nu veelbesproken chloroquine, dat de afweer reactie van het lichaam zou afremmen? Statines hebben immers een veel milder bijwerkingsprofiel dan chloroquine. 

Zijn statines, zoals simvastatine, een mogelijk alternatief voor chloroquine?

Zou deze opmerkelijke bevinding een mogelijk alternatief kunnen bieden voor de behandeling van de pneumonie, die als complicatie veel voorkomt bij ouderen, die besmet zijn met het Coronavirus en die nu op de IC terecht komen?

Wellicht kunnen statines een veilig alternatief bieden voor het nu veelbesproken chloroquine, dat de afweer reactie van het lichaam zou afremmen? Statines hebben immers een veel milder bijwerkingsprofiel dan chloroquine. 

Referentie:

  1. Science: “The Body’s Dangerous Defenders”. Vol 367, 6 March, 2020,
    Page 1067-1069. By Mitch Leslie
  2. The Effect of Statins Use on the Risk and Outcome of Acute Bacterial Infections in Adult Patients. Mohammad NassajI, Raheb GhoRbaNI, Reza KIaee Afshar; Journal of Clinical and Diagnostic Research. 2015 Nov, Vol-9(11): OC09-OC12
  3. Shyamsundar  M, McKeown  STW, Simvastatin decreases lipopoly-saccharide-induced pulmonary inflammation in healthy volunteers. Am J Respir Crit Care Med 179:1107–1114. doi:10.1164/rccm.200810-1584OC
  4. Hiding in Plain Sight: an Approach to Treating Patients with Severe COVID-19 Infection. David S. Fedson, Steven M. Opal, Ole Martin RordamAerican Society for Microbiology. DOI: 10.1128/mBio.00398-20 https://mbio.asm.org/content/11/2/e00398-20

In dit laatste, zeer recente artikel van 20 maart j.l. getiteld: “An approach to treating patients with severe COVID-19 infection might be hiding in plain sight”. geven de auteurs een overzicht van hun eerder opgedane ervaringen met Ebola en SARS infecties. Ze halen een eerder Nederlands onderzoek uit 2016 aan.

Zij schrijven: ‘Several years ago, investigators in the Netherlands and elsewhere showed that ARBs and statins upregulate the activity of ACE2 (1415), and higher levels of ACE2 are associated with a reduced severity of ARDS (Acute Respiratory Disease Syndrome)(16). Both statins and ARBs target the host response to infection, not the virus’. 

Ook suggereren dat statines (in combinatie met ARB’s, angiotensin receptor blockers) ingezet zouden kunnen worden. ‘An approach to treating patients with severe COVID-19 infection might be hiding in plain sight. The tissue receptor for the virus is ACE2, which is also the receptor for the SARS coronavirus (1). Several years ago, investigators in the Netherlands and elsewhere showed that ARBs and statins upregulate the activity of ACE2 (1415), and higher levels of ACE2 are associated with a reduced severity of ARDS (16). Both statins and ARBs target the host response to infection, not the virus (9). They act largely (although not exclusively) on endothelial dysfunction, which is a common feature of many virus infections (17). Both drugs counter endothelial dysfunction by affecting the ACE2/angiotensin-(1–7)/Mas and angiopoietin/Tie-2 signaling axes (9). Combination treatment with these two drugs appears to accelerate a return to homeostasis, allowing patients to recover on their own’.

Geplaatst in Algemeen, coronavirus, Covid-19, Hart en vaatziekten.

Geef een reactie

Het e-mailadres wordt niet gepubliceerd. Vereiste velden zijn gemarkeerd met *