“Zien we een potentiële behandeling van ernstig zieke COVID-19 patiënten over het hoofd?”

Nuttige suggesties voor de bestrijding van Covid-19 van de artsen die SARS en Ebola patiënten behandelden.

Als vervolg op ons artikel “Zijn statines in staat om de heftige afweerreacties te beperken bij Covid-19 infecties?” van begin maart j.l., komen we nogmaals terug op hetzelfde thema. De discussie over de effectiviteit van hydrochloroquine behandeling, hebben het discours over alternatieve behandelingen van ernstig zieke patiënten te veel overheerst.
De Cytokine-storm, die veroorzaakt wordt door onze eigen neutrofielen en die wordt uitgelokt door het Sars-Cov2 virus lijkt sterk op datgene wat artsen eerder zagen bij patiënten die leden aan Sars, Mers en Ebola.

De artsen David S. Fedson, Steven M. Opal en Ole Martin Rordam vragen in hun recente artikel van 20 maart j.l. getiteld: “An approach to treating patients with severe COVID-19 infection might be hiding in plain sight”  nogmaals aandacht voor hun aanpak.

Artsen bij de Ebola uitbraak in DRC

Zij geven in dit artikel een overzicht van hun eerder opgedane ervaringen met Ebola en SARS infecties in respectievelijk . Zij breken daarin een lans om een combinatie van: Angiotensin receptor blockers (ARB) en statines in te zetten bij ernstige Covid-19 patiënten met longproblemen.

De Theorie: De respons van de gastheer is een belangrijke bepalende factor voor de pathogenese van infectieziekten. De weefselreceptor voor het virus is ACE2, dit is ook de receptor voor het SARS-coronavirus. Enkele jaren geleden toonden onderzoekers in binnen- en buitenland aan dat ARB’s en statines de activiteit van ACE2 reguleren en hogere niveaus van ACE2 worden geassocieerd met een verminderde ernst van ARDS.
Zowel statines als ARB’s richten zich op de reactie van de gastheer op infectie, niet op het virus. Ze werken grotendeels (hoewel niet uitsluitend) op endotheeldisfunctie, wat een veelvoorkomend kenmerk is van veel virus infecties.
Beide geneesmiddelen gaan endotheeldisfunctie tegen door de ACE2 / angiotensin- (1–7) / Mas en angiopoietine / Tie-2-signaalpaden te beïnvloeden.
Een combinatiebehandeling met deze twee geneesmiddelen lijkt de terugkeer naar de homeostase te versnellen, waardoor patiënten zelfstandig kunnen herstellen.

De theorie: De weefselreceptor voor het virus is ACE2, dat ook de receptor is voor het coronavirus dat Sars veroorzaakt (1). Ze halen daarbij Nedrlands onderzoek van enkele jaren geleden, waarbij de onderzoekrs aantoonden dat ARB’s en statines the activity of ACE2 reguleren en verbeterde werking van ACE2 gaan gepaard met een minder ernstige vorm van het Acute respiratoiry distrees Syndrome (ARDS). Zowel statines als ARB’s dempen de eigen immuunreactie van de patient. Ze werken voornaelijk maar niet exclusief op de endotheliale dysfunctie, wat een veel voorkomend resultante is van veel virus infectie. Beide medicijnen richten zich op de endotheliale dysfunctie door de ACE2/angiotensin-(1–7)/Mas and angiopoietin/Tie-2 signaleringspaden te beinvloeden.

Een combination behandeling met deze twee medicijnen lijkt een herstel van de homeostasis te bevorden, waardoor de patient op eigen kracht kan herstellen.

Zij schrijven: ‘Enkele jaren geleden toonden onderzoekers in Nederland en elders aan dat ARB’s en statines de activiteit van ACE2 opreguleren, en dat hogere niveaus van ACE2 geassocieerd zijn met een verminderde ernst van ARDS (Acute Respiratory Disease Syndrome). Zowel statines als ARB’s richten zich op de reactie van de gastheer op infectie, niet op het virus ‘.

Hun argumenten:: Een nieuw coronavirus (COVID-19) veroorzaakt een ernstige luchtwegaandoening. Het virus is vergelijkbaar met het SARS-coronavirus dat zich in 2003 internationaal verspreidde, meer dan 8.000 mensen infecteerde en bijna 800 mensen doodde.

Tot dusver hebben patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen met een ernstige COVID-19-infectie longontsteking. Van de 44.672 door het laboratorium bevestigde patiënten heeft bijna 5% een kritieke ziekte gehad en bijna 50% van de ernstig zieke patiënten is overleden (3). Het totale sterftecijfer bij patiënten (2,3%) was hoger dan bij seizoensgriep. Bij de meeste sterfgevallen waren oudere volwassenen betrokken, van wie velen onderliggende chronische ziekten hadden. Hoewel er geen behandeling bekend is voor een coronavirusinfectie, hebben onderzoekers in China verschillende klinische onderzoeken uitgevoerd. Behalve corticosteroïden, richten alle geteste geneesmiddelen zich op coronavirusreplicatie. Helaas zullen zeer weinig van deze antivirale middelen beschikbaar zijn voor mensen die besmet zijn (of zullen worden) met COVID-19. Maar voor degenen die een ernstige ziekte ontwikkelen, is er maar één vraag van belang: “zal ik leven of sterven?”
Dit is de vraag die klinische onderzoekers moeten beantwoorden. Kunnen ze een behandeling ontdekken die de ernst van COVID-19-infectie kan verminderen en de overleving van de patiënt kan verbeteren?

In 2014 stelde een van ons voor dat statines zouden kunnen worden gebruikt om patiënten met de ebolavirusziekte te behandelen. Een voorraad van een generieke statine en een generieke angiotensinereceptorblokker (ARB) werd naar Sierra Leone gestuurd. Experimentele studies hadden aangetoond dat beide geneesmiddelen de resultaten verbeterden bij experimenteel acuut longletsel / acute respiratory disease syndrome (ARDS). In Sierra Leone behandelden lokale artsen ongeveer 100 ebolapatiënten met een combinatie van de twee geneesmiddelen. Ze merkten een “opmerkelijke verbetering” in overleving op. Hoewel er geen ondersteuning was voor een goede klinische proef, werden de bevindingen van deze onconventionele en slecht gedocumenteerde behandelervaring gepubliceerd.
Tijdens de huidige ebola-uitbraak in de Democratische Republiek Congo (DRC) worden dure vaccins gebruikt. Monoklonale antilichaampreparaten voor onderzoek, maar niet goedkope generieke medicamenteuze behandelingen, zijn getest

Een benadering voor de behandeling van patiënten met een ernstige COVID-19-infectie kan dus vlak voor onze neus verborgen liggen.

Wij zijn van mening dat onderzoekers in China en elders studies moeten uitvoeren bij patiënten met een ernstige COVID-19-infectie om te bepalen of het richten van de gastheerreactie met algemeen beschikbare en goedkope generieke geneesmiddelen, zoals ARB’s en statines, hun overlevingskansen zal verbeteren.

De onderzoeken hoeven niet groot te zijn; voor een succesvolle klinische proef zijn mogelijk slechts 100 patiënten nodig. Overtuigend bewijs van de effectiviteit van deze behandeling zou een syndromale benadering suggereren voor de behandeling van patiënten met andere opkomende infectieziekten, zoals ebola en pandemische influenza, evenals alledaagse ziekten zoals sepsis en longontsteking. De langetermijnvoordelen van deze bevindingen voor de wereldwijde volksgezondheid kunnen enorm zijn.

Ze halen een eerder Nederlands onderzoek uit 2016 aan: 

De beide artikelen van Nederlandse bodem:

Acute respiratory distress syndrome leads to reduced ratio of ACE/ACE2 activities and is prevented by angiotensin‐(1–7) or an angiotensin II receptor antagonist

Roelie M Wösten‐van Asperen, René Lutter, Patricia A Specht, Gert N MollJob, B van Woensel, Chris M van der Loos, Harry van Goor, Jelena Kamilic, Sandrine Florquin, Albert P Bos Journal of Pathology: https://doi.org/10.1002/path.2987

Abstract

Acute respiratory distress syndrome (ARDS) is a devastating clinical syndrome. Angiotensin‐converting enzyme (ACE) and its effector peptide angiotensin (Ang) II have been implicated in the pathogenesis of ARDS. A counter‐regulatory enzyme of ACE, ie ACE2 that degrades Ang II to Ang‐(1–7), offers a promising novel treatment modality for this syndrome. As the involvement of ACE and ACE2 in ARDS is still unclear, this study investigated the role of these two enzymes in an animal model of ARDS. ARDS was induced in rats by intratracheal administration of LPS followed by mechanical ventilation. During ventilation, animals were treated with saline (placebo), losartan (Ang II receptor antagonist), or with a protease‐resistant, cyclic form of Ang‐(1–7) [cAng‐(1–7)]. In bronchoalveolar lavage fluid (BALF) of ventilated LPS‐exposed animals, ACE activity was enhanced, whereas ACE2 activity was reduced. This was matched by enhanced BALF levels of Ang II and reduced levels of Ang‐(1–7). Therapeutic intervention with cAng‐(1–7) attenuated the inflammatory mediator response, markedly decreased lung injury scores, and improved lung function, as evidenced by increased oxygenation. These data indicate that ARDS develops, in part, due to reduced pulmonary levels of Ang‐(1–7) and that repletion of this peptide halts the development of ARDS.

Online Brief Report

Imbalance Between Pulmonary Angiotensin-Converting Enzyme and Angiotensin-Converting Enzyme 2 Activity in Acute Respiratory Distress Syndrome

Wösten-van Asperen, Roelie M. MD1; Bos, Albert P. MD1; Bem, Reinout A. MD1; Dierdorp, Barbara S. BSc2; Dekker, Tamara BSc2; van Goor, Harry PhD3; Kamilic, Jelena PhD3; van der Loos, Chris M. PhD4; van den Berg, Elske MD1; Bruijn, Martijn MD1; van Woensel, Job B. MD1; Lutter, René PhD2Author Information Pediatric Critical Care Medicine: November 2013 – Volume 14 – Issue 9 – p e438-e441doi: 10.1097/PCC.0b013e3182a55735

Conclusion: 

It is shown for the first time that in acute respiratory distress syndrome, enhanced angiotensin-converting enzyme activity is paralleled by a reduced angiotensin-converting enzyme 2 activity, similar to that found in an experimental rat model of acute respiratory distress syndrome. The reduced angiotensin-converting enzyme 2 activity may be counteracted by restoring angiotensin-(1-7) level, thereby offering a novel treatment modality for this syndrome.

Geplaatst in Kankerbehandeling.