De 10 hoofdkenmerken van kankercellen

REVIEW ARTIKEL:
De twee beroemde Amerikaanse wetenschappers Doug Hanahan en Bob Weinberg, publiceerden in het jaar 2000 hun legendarische artikel “The Hallmarks of Cancer”.  Ze formuleerde daarin de zes eigenschappen, die zij als de specifieke kenmerken van kankercellen ten opzichte van de normale cellen zagen. 
In een latere publicatie in 2011 kwam een tweede versie uit van hun artikel, waarin zij nog 4 kenmerken hebben toegevoegd, zodat er nu 10 kenmerken bestaan, die typisch zijn voor het gedrag van kankercellen. 

Dit artikel is een bewerking van de: Science blog van Henry Scowcroft (Category:Science blog)

Sommige wetenschappers zijn het niet helemaal eens met de lijst van Weinberg en Hanahan, maar de tien kenmerken die ze beschreven zijn nuttig om te begrijpen waarom kankercellen zich gedragen ​​zoals ze doen.

Samenvatting van de tien hoofdkenmerken van kankercellen.

De eerste zes hoofdkenmerken van kankercellen: (2000)

Of zoals Dough Hannah het zelf formuleerde:“De cellen van ons lichaam zijn in feite leden van een enorme steungroep. Ze voorzien elkaar constant van bemoedigende berichten, vertellen hun buren dat “alles in orde is” en blijven waar ze zijn.

Kankercellen daarentegen gedragen zich als arrogante, zelfbelangrijke ‘egomaniacs’. Ze luisteren alleen naar hun eigen interne stem en ondanks alle bewijzen dat ze zich op een asociale manier gedragen, gaan ze door”.

1: Zelfvoorzienend

Kankercellen voorzien zelf in de productie van groeifactoren.
Het eerste kenmerk is dat kankercellen zichzelf een sein kunnen geven dat ze zich moeten vermenigvuldigen. Gezonde cellen vermenigvuldigen zich alleen wanneer ze dat door signalen van buiten de cel wordt aangegeven. Deze signalen komen in de vorm van groeifactoren, dit zijn kleine eiwitten die cellen produceren en afgeven in hun omgeving. Kankercellen kunnen echter leren zich te vermenigvuldigen zonder een signaal van groeifactoren te ontvangen. Ze doen dit in de eerste plaats door veel eigen groeifactoren te produceren en op de tweede plaats door extra groeifactorreceptoren op hun celoppervlak te plaatsen.

2: Ongevoeligheid voor signalen van andere cellen.

Het tweede kenmerk is dat kankercellen negatieve groeisignalen die ze van hun buurcellen ontvangen negeren. Normale cellen reageren op negatieve feedback van naburige cellen door het deelproces af te remmen, maar kankercellen zijn daar ongevoelig voor. Gezonde cellen vertonen bijvoorbeeld ‘contactremming’, wat voorkomt dat er te veel cellen in een te kleine ruimte zijn. Kankercellen zijn dit soort eiwitten van hun oppervlak verloren, waardoor zij niet gevoelig zijn voor deze contact-inhibitie signalen. 

Kankercellen zijn belangrijke tumorsuppressor-eiwitten verloren – eiwitten zoals p53 en RB – die normaal gesproken cellen zouden vertellen te stoppen met groeien of vermenigvuldigen als er iets misgaat, zijn uitgeschakeld binnen kankercellen.  

Dough Hanahan:“Het is overbodig om te zeggen dat wanneer een cel zich misdraagt, zijn buren zich gaan roeren en berichten zullen sturen om de kankercel te waarschuwen dat ze met de rest van de groep mee moeten spelen. Een tweede kenmerk van kanker is dat het, figuurlijk gesproken, zijn vingers in de oren kan steken en het rumoer van de nabuurcellen kan negeren en zeggen dat ze zich stilhouden en moet ophouden met herrie te maken”.

3: Invasiviteit:

Misschien wel het meest bekende kenmerk van kankercellen is hun reislust. De meeste cellen in ons lichaam blijven keurig binnen hun eigen weefsel zitten. Alleen onze witte bloedcellen kunnen zich verplaatsen en in en uit bloed en lymfevaten. Kankercellen krijgen echter sommige van deze witte bloedcelachtige eigenschappen door een proces op gang te brengen dat de ‘Epitheliale naar Mesenchymale overgang’ of ‘EMT’ wordt genoemd. 

Kankercellen worden door dit fenomeen mobieler en kunnen als het ware door weefsels kruipen. Uiteindelijk veroorzaakt dit metastasen – wanneer een kanker zich naar andere delen van het lichaam verspreidt, weg van de oorspronkelijke tumor. 

In de woorden van Dough Hannah:“In tegenstelling tot gezonde cellen, die over het algemeen op één plek blijven, krijgen kankercellen het vermogen om door het lichaam te dwalen om nieuwe huizen te vinden. Dit vermogen om binnen te vallen en te verspreiden – bekend als uitzaaiing – is eigenlijk wat kanker tot een dodelijke ziekte maakt”.

4: Onsterfelijkheid:

Kankercellen kunnen zich eeuwig blijven vermenigvuldigen. Normale cellen kunnen niet oneindig vermenigvuldigen. Hun eindige capaciteit om te vermenigvuldigen is te wijten aan hun telomeren – stukjes DNA aan het einde van elk chromosoom. Telomeren worden steeds korter en korter naarmate een cel zich vermenigvuldigt. En wanneer de telomeren van een cel heel kort worden, zegt dit dat hij moet stoppen met vermenigvuldigen. Kankercellen maken echter een enzym dat telomerase wordt genoemd – dit verlengt de telomeren van de cellen en zorgt ervoor dat ze zich voor altijd vermenigvuldigen.

Dough Hannah:“Elke keer dat een cel zich deelt, neemt hij een paar kleine fouten in zijn DNA op. Hoe vaker het wordt verdeeld, hoe meer fouten het opslaat. Dit gedraagt ​​zich als een moleculaire ‘klok’ en beperkt het aantal keren dat de meeste cellen zich in een leven kunnen delen. Kankercellen omzeilen deze mechanismen en kunnen zich steeds opnieuw verdelen, terwijl ze meer en meer fouten in hun DNA hebben en dus abnormaler worden”.

5: Angiogenesis. (nieuwe bloedvaten ontwikkelen)  

Kankercellen kunnen hun eigen bloedtoevoer verzorgen. Om iets groter dan een suikerkorrel te groeien, heeft een kanker extra bloedtoevoer nodig. Om deze extra ​​bloedtoevoer te ontwikkelen laten kankercellen groeifactoren in hun omgeving vrij, zoals VEGF (wat staat voor vasculaire endotheliale groeifactor). VEGF zorgt ervoor dat bloedvaten ontkiemen en groeien, en dit wordt “angiogenese” genoemd. 

Dough Hannah noemt dit Greed (hebzucht): We hebben allemaal zuurstof en voedingsstoffen nodig om ons op gang te houden, en kankercellen vormen daarop geen uitzondering. Ze zijn meesters in het ondermijnen van de pijpleidingen van het lichaam – onze bloedvaten – voor hun eigen doeleinden. Dit specifieke kenmerk van kanker – het vermogen om nieuwe bloedvaten te laten groeien, of angiogenese – is zo belangrijk dat het een belangrijk doelwit wordt van inspanningen om de ziekte te richten, zoals we al eerder hebben beschreven.

6: Geblokkeerde apotosis (Geprogrammeerde celdood) 

Kernpunt 6 is dat kankercellen de celdood kunnen vermijden. Er is niet veel voor nodig voor een gezonde cel om zichzelf te vernietigen – een daling van de groeifactoren, of een signaal van een witte bloedcel is genoeg voor de cel om zijn eigen dood in gang te zetten. Dit gebeurt door middel van een zeer geordend proces dat ‘apoptose’ wordt genoemd. (Feitelijk pleegt de cel daarbij zelfmoord, maar ruimt eerst alles keurig op). Kankercellen vermijden apoptose door hoge spiegels van beschermende eiwitten te produceren.

Kankercellen missen vaak ook de zgn. dood veroorzakende eiwitten, die normaal gesproken een apoptose veroorzaken. Het beschermende eiwit P53, dat tegen DNA schade en tumorontwikkeling beschermd, ontbreekt bijvoorbeeld vaak in kankercellen. Dit eiwit zorgt ervoor dat, zodra een cel lijkt te gaan veranderen in een kankercel, het automatisch de cel zal gaan afbreken. Zonder p53 kunnen de cellen niet reageren op DNA-schade en zijn ze resistent tegen vele behandelingen.

Hanahan noemt dit: “Valsspelen met de dood”: ‘Apoptose’, ook wel ‘geprogrammeerde celdood’ of zelfmoordcel genoemd, is weer een van de anti-kankertrucs van de natuur. Cellen die beschadigd raken of disfunctioneel zijn, hebben een aantal interne “booby traps” waardoor ze zichzelf vernietigen, maar – zoals je zou verwachten – kankercellen slagen erin om deze valstrikmelders onschadelijk te maken en blijven groeien.

Tien jaar later – nieuwe inzichten

De laatste 4 hoofdkenmerken.

Sinds hun artikel verscheen in 2000, is onderzoek – en ons begrip van kanker – verder gegaan. Hanahan en Weinberg hebben een update geschreven in 2011. In dit artikel hebben ze nog vier kenmerken toegevoegd aan hun lijst:

7: Aangepaste energievoorziening:

De manier waarop kankercellen energie produceren is anders dan dat in normale cellen.. Gezonde cellen produceren energie via een zeer efficiënt proces dat veel zuurstof vereist. Kankercellen, die vaak een slechte zuurstofvoorziening hebben, schakelen over op het gebruik van een proces dat ‘aerobe glycolyse’ wordt genoemd, waarvoor veel meer suiker nodig is, maar waarmee ze met veel minder zuurstof kunnen leven. 

Hanahan: “Kankercellen hebben gedereguleerde energievoorzieningen: Het idee dat kankercellen energie anders genereren dan normale cellen bestaat al sinds de jaren 1920, en er is nu een aanzienlijk aantal bewijzen dat dit het geval is. Deze ongebruikelijke manier van energieproductie is een belangrijk onderwerp in kankeronderzoek en wetenschappers proberen het te gebruiken om effectievere behandelingen te ontwikkelen”.

8: Het immuunsysteem om de tuin leiden. 

Kankercellen zijn er meesters in om te voorkomen dat ze worden vernietigd door het immuunsysteem. Onze witte bloedcellen beschermen ons tegen kanker door defecte cellen te herkennen en vernietigen.

Kankercellen verstoppen zich voor witte bloedcellen door defecte eiwitten van hun oppervlak te verwijderen. En ze onderdrukken witte bloedcellen die proberen ze te vernietigen. 

Hanahan: “Kankercellen zijn meesters in het vermommen”:
“We weten nu dat ons immuunsysteem een ​​belangrijke rol speelt bij de bescherming tegen kanker, door het opsporen van malafide kankercellen en het in de kiem smoren van deze kankercellen. Om ​​kanker te ontwikkelen, moeten de cellen aan detectie door het immuunsysteem ontsnappen. Hoe ze dit doen, hoe ze dit kunnen voorkomen en hoe we de kracht van het immuunsysteem kunnen gebruiken om kanker te vernietigen, is een ander belangrijk aandachtspunt van onderzoek over de hele wereld”.

9: Instabiliteit van het DNA van de kankercel.

Kankercellen zijn genetisch instabiel en pikken steeds meer mutaties op doordat ze zo snel delen. Gezonde cellen zorgen goed voor hun DNA – en repareren het bij breuken of foutjes, maar kankercellen gaan heel slordig met hun DNA om. 

Dough Hanahan: “Kankers hebben instabiel DNA – een feit dat al tientallen jaren bekend is. Tumorcellen zijn voortdurend aan het muteren en evolueren, ze rommelen hun DNA in een bijna onherkenbare staat”.

10: Ontstekingsactiviteit.

Dit laatste hoofdkenmerk is feitelijk geen kenmerk van kankercellen zelf maar meer een effect is van hun invloed op de omgeving. Toch vonden Hanahan en Weinstein het zo belangrijk dat het een plaats kreeg om bij de 10 hoofdkenmerken te voegen.  

Hanahan noemde in 2011 ook nog drie andere aspecten van kanker die de afgelopen tien jaar belangrijker zijn geworden.

Ten eerste is de mening dat een tumor geen uniforme ‘zak met kankercellen’ is. Het lijkt meer op een klein ‘schurkenorgaan’, dat bestaat uit veel verschillende soorten kankerstamcellen, immuuncellen, ondersteunende cellen en bloedvaten, die allemaal samenwerken om de tumor te ondersteunen.

Ten tweede benadrukte hij het belang van wat bekend staat als ‘systeembiologie’ – de studie van een heel systeem in plaats van de samenstellende delen ervan. Dit omvat het begrijpen van de berichten die worden geproduceerd door kankercellen en hun omliggende buren, de signalen die binnen deze cellen worden verzonden en hoe deze allemaal samenkomen om een ​​’moleculair circuitbord’ te vormen.

Ten slotte sprak hij over de erkenning dat kanker geen enkel lineair pad ontwikkelt. Kankers zijn niet statisch, het zijn dynamische, levende wezens die groeien, zich terugtrekken, versnellen, vertragen en voortdurend veranderen. Helaas maakt dit hen veel moeilijker te richten dan tien jaar geleden optimistisch werd gedacht. Maar het is een belangrijk besef dat nu kankeronderzoekers begeleidt.

Wat betekent dit voor patiënten?

Hanahan en Weinberg’s inzichten zijn enorm invloedrijk in de kankeronderzoeksgemeenschap, maar hebben ze echt iets concreets bereikt voor mensen met de ziekte?

Het antwoord hierop is een volmondig ‘ja’ – en hun nieuwe ideeën zullen ongetwijfeld toekomstige kankerbehandeling beïnvloeden.

Hanahan nam het blokkeren van nieuwe bloedvatgroei, of angiogenese, als een voorbeeld. Dit is een belangrijk kenmerk dat in hun oorspronkelijke document is geïdentificeerd en dat vervolgens een belangrijk aandachtspunt is in recent onderzoek naar geneesmiddelenontwikkeling.

Verschillende anti-angiogenese medicijnen zijn nu ontwikkeld (bijvoorbeeld bevacizumab), maar hoewel ze lijken te werken zoals ze in het laboratorium worden verondersteld, hebben ze niet de klinische impact gehad die velen voorspelden. Hanahan denkt dat hun ‘kenmerken’ aanpak zou kunnen verklaren waarom.

Verschillende bewijslijnen suggereren dat het richten op een ‘kenmerk’ in een tumor ervoor kan zorgen dat het opnieuw de nadruk legt op een ander. Hanahan benadrukte gegevens uit dierstudies waaruit blijkt dat het blokkeren van het vermogen van kanker om een ​​nieuwe bloedtoevoer te laten groeien, het heeft aangemoedigd om reislust te ontwikkelen en het omliggende weefsel binnen te vallen op zoek naar een nieuwe energievoorziening. En hij wees op onderzoek dat suggereert dat patiënten die worden behandeld met anti-angiogenese drugs – zorgwekkend – de kanker zich verder zouden kunnen verspreiden.

In het licht hiervan is dit een nogal zorgwekkend vooruitzicht – niet alleen zouden de medicijnen niet werken, ze zouden zelfs de zaken erger kunnen maken. Maar Hanahan wees op het positieve vooruitzicht dat, zodra we medicijnen (of medicijncombinaties) hebben ontwikkeld die meerdere kenmerken tegelijkertijd kunnen bereiken, dit deze nieuwe behandelingen weer in het spel zou brengen. En hij sprak over opwindende nieuwe gegevens die op recente conferenties werden gepresenteerd en die aantoonden dat dit inderdaad het geval was.

Om met een verre van een spijtige noot te eindigen, toonde Hanahan aan dat, door de lessen uit het afgelopen decennium te combineren met deze nieuwe inzichten, we misschien op het punt staan ​​een van de meest opwindende periodes van kankeronderzoek in de geschiedenis te zijn. Het is er een waar de kenmerken van kanker, en ons vermogen om ze te exploiteren, leiden tot echte voordelen voor patiënten en uiteindelijk levens redden.

Referenties: 

1.   The Hallmarks of Cancer: JANUARY 07, 2000
 Douglas Hanahan&Robert A WeinbergOpen ArchiveDOI:https://doi.org/10.1016/S0092-8674(00)81683-9 

2.    Hallmarks of Cancer: The Next Generation: Nov. 2011
DouglasHanahan¹²Robert A.Weinberg³https://doi.org/10.1016/j.cell.2011.02.013