Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een progressieve degeneratieve spierziekte. Wetenschappers zijn nog steeds op zoek naar de oorzaak en een effectieve behandeling van deze geheimzinnige aandoening.
Nu hebben wetenschappers van het Medical Discovery Institute Sanford Burnham Prebys in La Lolla California, ontdekt dat een eiwit, genaamd membraline, een sleutelrol lijkt te spelen bij de ontwikkeling van ALS. Ze ontwikkelden een membralin stimulerende gen-therapie, dat de overleving verbetert van muizen met ALS-achtige symptomen. De studie werd gepubliceerd in het Journal of Clinical Investigations.
“ALS is een verwoestende aandoening waarbij dringend nieuwe behandelingen nodig zijn. Echter, onderzoekers worstelen met de basics: wat veroorzaakt ALS en wat kan de oorzaak remmen om vooruitgang te boeken “, zegt John Ravits, M.D., auteur van de studie en hoogleraar klinische neurowetenschappen aan de Universiteit van San Diego. “Deze studie biedt een belangrijk nieuw perspectief in de mechanismen die ALS kunnen veroorzaken en tegelijkertijd wijst het ons in een mogelijke therapeutische richting. Beide zijn cruciale eerste stappen om een effectief geneesmiddel te maken.”
ALS, in Amerika vaak aangeduid als de ziekte van Lou Gehrig, genaamd naar de legendarische honkballer die in 1941 op 37 jarige leeftijd overleed aan ALS. De bekendste Europeaan, is ongetwijfeld Stephen Hawkin, de beroemde sterrenkundige, die deze ziekte kreeg toen hij pas 20 jaar was,. Dankzij een enorm ondersteuningsprogramma is hij uitteindelijk toch nog 76 jaar oud geworden.
ALS wordt veroorzaakt door verlies van motorneuronen in de hersenen en het ruggenmerg. Dit leidt uiteindelijk tot een geleidelijke spierafbraak en verlies van vrijwel alle motorische functies. Meestal zijn mensen tussen de 40 en 70 jaar als ze worden gediagnosticeerd met ALS. In de VS lijden ongeveer 16.000 Amerikanen aan deze aandoening, volgens de ALS Association. Om redenen, die vooralsnog onbekend zijn, wordt de ziekte bijna twee keer zo vaak bij veteranen gediagnosticeerd. Er is op dit moment geen remedie of effectieve behandeling voor ALS.
“Onze bevindingen ontsluieren een nieuw mechanisme voor de pathogenese van ALS en er zijn aanwijzingen dat het moduleren van membralin potentie heeft als ALS therapie,” zegt professor Huaxi Xu, Ph.D., senior auteur van het artikel. “Deze inzichten helpen bij het ontwikkelen van potentiële behandelingen, die de progressie van de ziekte kunnen vertragen of stoppen.”
Veel over membralin, dat in 2002 werd ontdekt, blijft een raadsel. Wetenschappers weten dat het eiwit betrokken is bij de afbraakproces van eiwitten van de cel, genaamd het endoplasmatisch reticulum-geassocieerde degradatie systeem. Xu’s eerdere werk onthulde de betrokkenheid van het eiwit bij de ziekte van Alzheimer. Om de rol van membralin bij neurodegeneratieve ziekten beter te begrijpen, creëerde hij en zijn team muizen bij wie het eiwit ontbreekt in verschillende hersencellen, zoals motorneuronen, astrocyten, microglia en oligodendrocyten.
“We waren verrast door de fenotypen van de muizen, die het membralin missen”, zegt Lu-Lin Jiang, Ph.D., de eerste auteur van de studie en een postdoctoraal onderzoeker in het lab van Xu. “Ze hadden duidelijk spier afwijkingen, die leken op die bij mensen met ALS. Deze bevinding werd toevallig ontdekt en was totaal onverwacht. In eerdere GWAS (genoom-brede associatiestudies) studies hadden het membralin-gen nooit als een mogelijke boosdoener bij ALS geïdentificeerd. “
De wetenschappers ontwierp een reeks experimenten om hun bevindingen verder te bestuderen, inclusief de analyse van verschillende ALS muismodellen. Ze bestudeerden astrocyten waarbij het eiwit ontbreekt en analyseerden ruggenmerg monsters van mensen met en zonder ALS.
Hun resultaten toonden aan dat een neurotransmitter, glutamaatgenaamd, zich ophoopt in de omgeving buiten de membraline-deficiënte astrocyten. Van overdollig glutamaat is bekend dat het neuronen doodt, dus dit bewijs is een aanwijzing voor de pathogenese van ALS. Het overtollige glutamaat werd afgevoerd door een glutamaattransporter, genaamd EAAT2. Analyse van weefselmonsters van mensen met ALS bevestigde dat de concentraties van membraline en de EAAT2-transporters sterk gecorreleerd zijn en beide zijn verminderd in menselijke ziekten.
Als deel van de studie ontwierpen de wetenschappers ook een adeno-geassocieerd virus (AAV) dat het membraline gehalte kan verhogen. ALS muizen behandeld met de membraan stimulerende AAV leefden bijna twee weken langer dan muizen zonder de behandeling. Dit geeft aan dat het stimuleren van membralin of geassocieerde eiwitten veelbelovend kan zijn voor een potentiële therapeutische benadering.
De onderzoekers willen nu gaan onderzoeken of hetzelfde mechanisme, verminderde EAAT2 expressie en over-expressie van glutamaat, ook voorkomt bij de ziekte van Alzheimer, een neurodegeneratieve ziekte, waarvoor grote behoefte bestaat voor een effectieve behandeling.
Meer over membraline en Alzheimer:
Bekijk ook: Interview met onderzoeksleider John Rabbits:
